VNUHCM Journal of

Natural Sciences

An official journal of Viet Nam National University Ho Chi Minh City, Viet Nam

ISSN 2588-106X

Skip to main content Skip to main navigation menu Skip to site footer

 Original Research

HTML

206

Total

85

Share

The novel and green synthesis of 6-amino-4-phenyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carbonitrile via the solvent-free biginelli multi-component reaction catalysed by Choline chloride/2ZnCl2






 Open Access

Abstract

The pyrimidine scaffold is one of the common frameworks presenting in many biologically active compounds, especially in commercial drugs such as anti-cancer (5-fluorouracil, gemcitabine, ...), antibiotics (iclaprim, ...), anti-HIV (stavudine, ...), etc. Therefore, pyrimidines have been studied with several synthetic pathways, however, the well-known route via the multi-component Bignelli reaction has been paid more attention. The Biginelli reaction has been recognized for over 100 years and has been developed using a variety of substrates and catalysts to improve the efficiency, selectivity, and diversity of pyrimidines produced. With the trend towards green chemistry in organic synthesis, catalysts with high recovery and reusability have been explored and developed. For these above reasons, a solvent−free multicomponent reaction between benzaldehyde, malononitrile, and thiourea was investigated with several traditional and green catalysts to afford the main product, 6-amino-4-phenyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carbonitrile. Among the wide range of catalysts studied, the deep eutectic solvent ChCl:2ZnCl2 showed the best efficiency, with a reaction yield of 62%. Some factors of the reaction such as molar ratio, amount of catalyst, the temperature and reaction time were all investigated. The best conditions including the molar ratio of benzaldehyde (2 mmol): malononitrile (2 mmol): thiourea (2 mmol) and the amount of catalyst 0.3 mmol were chosen and performed at 80oC for 2 hours to afford the highest yield of 62%. Furthermore, DES ChCl:2ZnCl2 was able to be recovered and reused two times.

MỞ ĐẦU

Các hợp chất dị vòng luôn được xem là một trong những đối tượng nghiên cứu đầy thú vị bởi những đặc tính liên quan đến cấu trúc hóa học cũng như các hoạt tính sinh học liên quan; có thể đặc biệt kể đến là dị vòng pyrimidine. Chính dị vòng này một trong những khung chất khá quan trọng bởi sự cấu tạo nên DNA và RNA đều có mặt của pyrimidine, bên cạnh đó còn có những hoạt tính liên quan đến kháng ung thư, kháng khuẩn, kháng oxy hóa, … 1 , 2 , 3 ( Figure 1 ). Chính với sự đa dạng trong các phân tử có hoạt tính sinh học này, khung pyrimidine được các nhà khoa học tập trung nghiên cứu để điều chế ra các dẫn xuất khác nhau.

Figure 1 . Khung pyrimidine và một số dẫn xuất có hoạt tính sinh học

Con đường phổ biến để điều chế khung pyrimidine có thể kể đến phản ứng đa thành phần Biginelli. Năm 1983, nhà khoa học người Ý Pietro Biginelli đã khám phá ra với ba thành phần gồm: thiourea, aryl aldehyde và ethyl acetoacetate với xúc tác Brønsted acid trong dung môi ethanol đã thành công tạo ra sản phẩm có khung pyrimidine 4 . Hơn 100 năm từ khi phản ứng đa thành phần Biginelli được tìm ra, phản ứng này đã được phát triển theo nhiều hướng khác nhau, như chất nền mới, và xúc tác mới 5 , 6 . Việc thay đổi ethyl acetoacetate (hợp chất 1,3-dicarbonyl) thành malononitrile, đều là những hợp chất có chứa vị trí methylene hoạt động, đã được thực hiện thành công với các xúc tác như NaOEt 7 , 8 , P 2 O 5 9 , NH 4 Cl 10 , và phương pháp nghiền bi (ball-mill) 11 . Tuy nhiên, các phương pháp trên vẫn còn sử dụng dung môi hữu cơ dễ bay hơi, hay các xúc tác không có khả năng thu hồi và tái sử dụng.

Trong những thập kỷ qua, các nguyên tắc của hóa học xanh đã trở nên phổ biến và đang được thực hiện để cải thiện về vấn đề ô nhiễm môi trường. Hạn chế dung môi hữu cơ dễ bay hơi đã được thực hiện bằng cách sử dụng dung môi eutectic sâu (DES) trong tổng hợp hữu cơ. Các DES này có hai vai trò làm dung môi và xúc tác cho phản ứng 12 , 13 . Chính vì thế, một số loại DES được sử dụng trong phản ứng giữa benzaldehyde, malononitrile và thiourea tạo ra 6-amino-4-phenyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carbonitrile. Bên cạnh đó, việc thu hồi và tái sử dụng xúc tác cũng được quan tâm ( Figure 2 ).

Figure 2 . Phản ứng ba thành phần giữa benzaldehyde, malononitrile và thiourea để tổng hợp 6-amino-4-phenyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carbonitrile.

VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP

Thiết bị và hóa chất

Các hóa chất được mua từ hãng Aldrich Sigma bao gồm zinc chloride (độ tinh sạch ≥ 98%), choline chloride (độ tinh sạch ≥ 98%), thiourea (độ tinh sạch ≥ 99%), benzaldehyde (độ tinh sạch ≥ 99%) và malononitrile (độ tinh sạch ≥ 99%). Silica gel pha thường cho sắc ký cột của hãng Himedia.

Phản ứng được thực hiện trên bếp khuấy từ Ikaret. Hỗn hợp sản phẩm được phân tích bằng máy LC/ELSD, cột Phenomenex Ultracarb ODS (30) 150 x 4,6 mm x 5 μm và máy LC/UV-Vis, cột Agilent Zorbax ODS SB-C18 150 x 4,6 mm x 5 μm. Khối phổ phân giải cao được đo bằng máy LC/MS microTOF-QII (Brüker) với đầu dò UV/Vis và ESI (electrospray ionization), nhiệt độ mao quản để bắt ion là 300 o C, cột pha đảo Ace 3C18 ( 4,6 x 150,0 mm x 5,0 μm). Phổ cộng hưởng từ hạt nhân được ghi trên máy Brüker 500 NMR với tần số cộng hưởng là 500 MHz cho 1 H và 125 MHz cho 13 C. Phổ hồng ngoại được đo bằng máy FT-IR của hãng Perkin Elmer.

Phản ứng giữa benzaldehyde, malononitrile và thiourea tạo ra 6-amino-4-phenyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carbonitrile ( Figure 2 ) được khảo sát các yếu tố bao gồm ảnh hưởng của các loại xúc tác khác nhau, của lượng xúc tác sử dụng, của tỷ lệ mol các chất nền, của nhiệt độ và của thời gian phản ứng. Sau khi các yếu tố trên được khảo sát, điều kiện tối ưu được áp dụng tiếp tục cho việc đánh giá khả năng thu hồi và tái sử dụng của xúc tác.

Cách tính hiệu suất: H (%) = (%LC-ELSD (4) x m hỗn hợp)/(m lý thuyết) x 100%

Trong đó, %LC-ELSD (4) là phần trăm diện tích peak của sản phẩm (%), m hỗn hợp là khối lượng hỗn hợp sản phẩm (g), m lý thuyết là khối lượng sản phẩm theo lý thuyết (g).

Quy trình thực hiện

Quy trình thực hiện

Quy trình thực hiện

KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

Khảo sát phản ứng giữa thiourea, benzaldehyde và malononitrile

Khảo sát phản ứng giữa thiourea, benzaldehyde và malononitrile

Khảo sát phản ứng giữa thiourea, benzaldehyde và malononitrile

Khảo sát phản ứng giữa thiourea, benzaldehyde và malononitrile

KẾT LUẬN

Kết quả thực nghiệm cho thấy xúc tác DES ChCl:2ZnCl 2 thành công bước đầu trong việc xúc tiến phản ứng đa thành phần giữa benzaldehyde, malononitrile và thiourea, tạo nên sản phẩm 6-amino-4-phenyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carbonitrile, với hiệu suất cao nhất 62% khi phản ứng được thực hiện với tỷ lệ mol benzaldehyde (2 mmol): malononitrile (2 mmol): thiourea (2 mmol), lượng xúc tác 0,3 mmol tại 80 o C trong 2 giờ. DES ChCl:2ZnCl 2 là loại xúc tác acid, lần đầu được sử dụng cho phản ứng ba thành phần này và cũng có thể được thu hồi và sử dụng khoảng 2 lần.

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

ADN: deoxyribonucleic acid

ARN: ribonucleic acid

[Bmim]OH: 1-Butyl-3-methylimidazolium hydroxide

ChCl:2ZnCl 2 : hỗn hợp dung môi eutectic sâu của choline chloride và ZnCl 2 (tỷ lệ 1:2)

ChCl:3ZnCl 2 : hỗn hợp dung môi eutectic sâu của choline chloride và ZnCl 2 (tỷ lệ 1:3)

ChCl:2Urea: hỗn hợp dung môi eutectic sâu của choline chloride và urea (tỷ lệ 1:2)

13 C-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân đồng vị carbon 13 (Carbon 13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy)

DES: dung môi dung môi eutectic sâu (deep eutectic solvent)

DMSO- d 6 : Hexadeuterodimethyl sulfoxide

DMAP: 4-(Dimethylamino)pyridine

ESI: Ion hóa bằng cách phun ion (Electrospray Ionization)

FT-IR: Quang phổ hồng ngoại-biến đổi Fourier (Fourier-Transform Infrared Spectroscopy)

Fe 3 O 4 @O 2 SiPrMIM-Al x Cl y : xúc tác nano magnetite gắn chất lỏng ion có tâm AlCl 3

1 H-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của proton (Proton Nuclear Magnetic Resonance Specreoscopy)

HRMS: Khối phổ phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)

LC-UV/Vis: Sắc ký lỏng đầu dò tia tử ngoại/khả kiến (Liquid Chromatography- Ultraviolet/Visible)

LC-ELSD: Sắc ký lỏng đầu dò đầu dò tán xạ ánh sáng bay hơi (Liquid Chromatography- Evaporative Light Scattering Detector)

LC/MS: Sắc ký lỏng đầu dò khối phổ (Liquid Chromatography/Mass Spectrometry)

NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy)

UV/Vis: Tia tử ngoại/Khả kiến (Ultraviolet/Visible)

XUNG ĐỘT LỢI ÍCH

Sự xung đột lợi ích không xảy ra giữa các tác giả.

ĐÓNG GÓP CỦA CÁC TÁC GIẢ

Trần Minh Trang và Dương Công Thắng thực hiện các thí nghiệm và phân tích các số liệu dưới sự giám sát và hỗ trợ hóa chất từ Lưu Thị Xuân Thi. Dương Công Thắng và Lưu Thị Xuân Thi cùng nhau xây dựng bản thảo cho bài báo.

References

  1. Gore RP, Rajput AP. A review on recent progress in multicomponent reactions of pyrimidine synthesis. Drug Invent Today. 2013;5(2):148-52. . ;:. Google Scholar
  2. Mahfoudh M, Abderrahim R, Leclerc E, Campagne J-M. Recent approaches to the synthesis off pyrimidine derivatives. Eur J Org Chem. 2017; 2017(20):2856–65. . ;:. Google Scholar
  3. Jubeen F, Iqbal SZ, Shafiq N, Khan M, Parveen S, Iqbal M, Nazir A. Eco-friendly synthesis of pyrimidines and its derivatives: a review on broad spectrum bioactive moiety with huge therapeutic profile. Synth Commun. 2018;48(6):601-25. . ;:. Google Scholar
  4. Biginelli P. Aldehyde–urea derivatives of aceto- and oxaloacetic acids. Gazz Chim Ital. 1983;23:360–413. . ;:. Google Scholar
  5. Nagarajaiah H, Mukhopadhyay A, Moorthy JN. Biginelli reaction: an overview. Tetrahedron Lett. 2016;57(47):5135-49. . ;:. Google Scholar
  6. Panda SS, Khanna P, Khanna L. Biginelli reaction: a green perspective. Curr Org Chem. 2012;16(4):507-20. . ;:. Google Scholar
  7. Atapour-Mashhad H, Soukhtanloo M, Massoudi A, Shiri A, Bakavoli M. Synthesis and evaluation of cytotoxicity of 6-amino-4-aryl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carbonitriles. Russ J Bioorg Chem. 2016;42(3):316-322. . ;:. Google Scholar
  8. Youssef AM, Fouda AM, Faty RM. Microwave assisted synthesis of some new thiazolopyrimidine and pyrimidothiazolopyrimidopyrimidine derivatives with potential antimicrobial activity. Chem Cent J. 2018;12(1):50. . ;:. Google Scholar
  9. Patil DR, Salunkhe SM, Deshmukh MB, Anbhule PV. One step synthesis of 6-amino-5-cyano-4-phenyl-2-mercapto pyrimidine using phosphorus pentoxide. Open Catal J. 2010;3(1):83-6. . ;:. Google Scholar
  10. Aher JS, Kardel AV, Gaware MR, Lokhande DD, Bhagare AM. One pot synthesis of pyrimidine-5-carbonitrile and pyrimidine-5-carboxamide using ammonium chloride under solvent free condition. J Chem Sci (Bangalore). 2019;131(7):54. . ;:. Google Scholar
  11. M’hamed MO, Alduaij OK, An efficient one-pot synthesis of new 2- Thioxo and 2-oxo-pyrimidine-5-carbonitriles in ball-milling under solvent-free and catalyst-free conditions. Phosphorus Sulfur Silicon Relat Elem. 2013;189(2):235-41. . ;:. Google Scholar
  12. Soltanmohammadi F, Jouyban A, Shayanfar A. New aspects of deep eutectic solvents: extraction, pharmaceutical applications, as catalyst and gas capture. Chem Pap. 2020;75(2)439-53. . ;:. Google Scholar
  13. Ünlü AE, Arikaya A, Takac S. Use of deep eutectic solvents as Catalyst: A mini-review. Green Process. Syn. 2019;8(1):355-72. . ;:. Google Scholar
  14. Long T, Deng Y, Gan S, Chen J. Application of choline chloride·xZnCl2 ionic liquids for preparation of biodiesel. Chin J Chem Eng. 2010;18(2):322-7. . ;:. Google Scholar
  15. Azizi N, Dezfooli S, Hashemi MM. A sustainable approach to the UGI reaction in deep eutectic solvent. C R Chim. 2013;16(12):1098-1102. . ;:. Google Scholar
  16. Wang A, Xing P, Zheng X, Cao H, Yang G, Zheng X. Deep eutectic solvent catalyzed Friedel–Crafts alkylation of electron-rich arenes with aldehydes. RSC Adv. 2015;5(73):59022-6. . ;:. Google Scholar